Ziekte van Fabry: wat zijn de symptomen van deze zeldzame genetische ziekte?

De ziekte van Fabry behoort tot een groep van zeer zeldzame ziekten, waarvan de incidentie minder dan 5 patiënten per 10 000 inwoners bedraagt.

Deze ziekten worden "weesziekten" genoemd.

Aangezien slechts een zeer klein percentage van de bevolking eraan lijdt, is er geen druk op farmaceutische bedrijven om het onderzoek naar en de ontwikkeling van geneesmiddelen voor deze zeldzame ziekten te steunen.

Dit is ook het geval met de ziekte van Fabry. We kennen de oorzaak van deze ziekte, maar tot nu toe is alleen een symptomatische of vervangende therapie beschikbaar.

De ziekte van Fabry is gekoppeld aan het X-chromosoom. Vrouwen hebben twee X-chromosomen in hun genoom, mannen één X en één Y.

Bij deze aangeboren ziekte is er een grote schade aan meerdere organen.

Ze wordt veroorzaakt door een metabool defect in de afbraak van glycosfingolipiden, die in verhoogde hoeveelheden worden opgeslagen in cellysosomen (organellen die enzymen bevatten) overal in het lichaam.

De organen van het hart- en vaatstelsel en de nieren worden het meest getroffen.

Glycosfingolipiden zijn, eenvoudig gezegd, verbindingen van lipiden met een koolhydraatcomponent. Het zijn derivaten van ceramide.

Deze chemische verbindingen hebben verschillende belangrijke functies in het lichaam. Een daarvan is bijvoorbeeld een structurele functie in celmembranen, die stabieler en sterker zijn dankzij glycosfingolipiden.

Ze komen vooral voor in de hersenen als cerebrosiden en gangliosiden, maar ook in enkele andere organen zoals de lever, de milt, de nieren en de bloedvaten.

De incidentie van de ziekte van Fabry is ongeveer 1 op 40.000 gevallen. Dit aantal kan echter een onderschatting zijn. Het is een zeldzame ziekte en de diagnose is niet voldoende. Soms wordt de diagnose pas gesteld na het overlijden van de patiënt.

De ziekte treft alle rassen en etnische groepen. Mannen worden ernstiger getroffen dan vrouwen. Ook wordt de diagnose eerder gesteld en leven mannen minder lang met de ziekte dan vrouwen.

De ziekte werd voor het eerst beschreven in 1898. Twee Duitse dermatologen, William Anderson en Johannes Fabry, constateerden onafhankelijk van elkaar huidveranderingen bij hun patiënten. Zij noemden die angiokeratomen. Daarom wordt de ziekte in de oudere literatuur ook wel de ziekte van Fabry-Andersen genoemd.

Ook andere vooraanstaande wetenschappers en artsen hebben de ziekte bestudeerd. Zo verklaarde Brady in de 19e eeuw de oorzaak van de verhoogde glycosfingolipide-afzetting op basis van een defect in het enzym alfa-galactosidase. Kornreich en zijn collega's ontcijferden de genetische code van dit enzym, waardoor het in het laboratorium kon worden bereid.

Een genetische ziekte die verband houdt met het geslachtschromosoom X betekent dat een gen op de lange arm van het geslachtschromosoom X is gemuteerd.

Dit geslachtschromosoom codeert onder meer voor eiwitten voor de productie van een lysosomaal enzym dat alfa-galactosidase heet.

Bij mannen is de ziekte ernstiger en zij worden meestal getroffen door de volledige vorm. Dat komt omdat zij maar één X-chromosoom hebben en dat is aangetast door een mutatie. Zij geven dit gemuteerde X-chromosoom door aan de volgende generatie, aan al hun dochters.

Het gezonde Y-chromosoom wordt doorgegeven aan de zoon. Zonen erven de ziekte nooit van hun vader.

Dochters daarentegen erven het gemuteerde X-chromosoom van hun vader en het gezonde X-chromosoom van hun moeder.

Een vrouw met twee X-chromosomen kan ook drager zijn als haar nakomelingen een door de mutatie aangetast X-chromosoom erven. Statistisch gezien krijgt de ene helft van de nakomelingen het gezonde gen en de andere helft het gemuteerde gen. In het echte leven hangt het van het toeval af.

Er zijn ongeveer 200 bekende mutaties van dit gen die leiden tot de ziekte van Fabry.

Wanneer alfa-galactosidase deficiënt is, hoopt glycosfingolipide zich op in de lysosomen (vandaar de naam "lysosomale ziekte"). Het teveel daarvan beschadigt de structuur en de functie van de organen van het lichaam.

Naast lysosomale disfunctie dragen ook oxidatieve stress en storingen in cellulaire calcium- en kaliumkanalen bij aan de schade, waardoor een ontregeling ontstaat tussen de opname en de uitvoer van voedingsstoffen.

Als gevolg daarvan wordt het energiemetabolisme van de cel verstoord, waardoor deze afsterft.

Schade aan de bloedvaten veroorzaakt een verminderde toevoer van voedingsstoffen en zuurstof naar de weefsels. Weefsels worden fibrotisch. Dit betekent dat functionele organen waardeloze, verharde, vezelige massa's worden.

De symptomen van de ziekte van Fabry zijn afhankelijk van de variant en van de restfunctie van het enzym alfa-galactosidase. Het klinische beeld is dan ook zeer variabel. Niet elke patiënt heeft hetzelfde verloop van de ziekte.

Soms is slechts een deel van de symptomen aanwezig, bijvoorbeeld bij vrouwen met een later begin en een mildere vorm van de ziekte.

Er zijn verschillende vormen van de ziekte van Fabry.

De klassieke vorm met een volledig ontwikkeld ziektebeeld treft meestal mannen. Atypische varianten zijn subtypen waarbij de ziekte overwegend slechts één orgaansysteem kan aantasten, bijvoorbeeld het niersubtype of de hartvariant.

De klassieke vorm van de ziekte van Fabry

Deze vorm ontstaat wanneer de activiteit van het enzym alfa-galactosidase minder dan 1% van normaal is.

Neurologische symptomen

De eerste symptomen verschijnen al in de kindertijd. Kinderen hebben last van zogenaamde acroparesthesie. Dit is een onaangenaam tintelend, brandend, pijnlijk gevoel aan de randen van de handen en voeten, vooral in de vingers.

De oorzaak van deze vreemde sensaties is beschadiging van de dunne perifere zenuwvezels. Patiënten kunnen ze elke dag en gedurende de hele dag ervaren. Ze verergeren in omgevingen met een verhoogde temperatuur, bij koorts, bij inspanning of in stressvolle of emotioneel veeleisende situaties.

Betrokkenheid van de bloedvaten verhoogt het risico van stolselvorming met daaropvolgende embolisatie naar de hersenen. De patiënt heeft vaak last van hoofdpijn en duizeligheid.

Er is ook een verhoogd risico op een plotselinge beroerte wanneer een stolsel een bloedvat in de hersenen afsluit. Dit leidt tot onvoldoende bloedtoevoer, d.w.z. ischemie. Dit is een van de levensbedreigende risico's van de ziekte van Fabry.

Schade aan de nieren

Een van de ernstigste beschadigingen is verlies van nierfunctie - nefropathie.

Al op 20-jarige leeftijd zijn er in het laboratorium tekenen van schade in het bloed en de urine, die beginnen als microalbuminurie, d.w.z. de aanwezigheid van de kleinste eiwitmoleculen in de urine.

Naarmate de aandoening voortschrijdt, beginnen de nieren grotere eiwitdeeltjes in de urine te "dumpen" en ontstaat proteïnurie. Bij een normale nierfunctie is er geen eiwit in de urine, omdat de nieren het opslaan voor de behoeften van het lichaam.

Glycosfingolipiden hopen zich geleidelijk overal in de nieren op, in de niercellen, niertubuli, bloedvaten en gladde spieren.

Deze veranderingen zijn helaas onomkeerbaar. Er treedt segmentale glomerulosclerose op, d.w.z. het geleidelijke verlies en de fibrose van de belangrijkste niereenheid, de glomerulus. Stikstofhoudende afvalstoffen, vooral ureum, hopen zich op in het bloed.

Het eindstadium van de ziekte is nierfalen. In dit stadium treden ook sclerose en atrofie van de niertubuli op.

Patiënten in dit stadium moeten hemodialyse ondergaan en worden voorbereid op de eventuele noodzaak van een niertransplantatie. Dit gebeurt tussen de 40 en 50 jaar.

Schade aan de luchtwegen

Ophoping van glycosfingolipiden in de longen en bronchiën veroorzaakt obstructieve ziekte. Dit uit zich in kortademigheid in rust en bij activiteit, piepen bij het ademen, chronische hoest en frequente bronchitis.

Aantasting van hart en bloedvaten

Schade aan bloedvaten en het hart is de meest voorkomende doodsoorzaak bij patiënten met de ziekte van Fabry. Glycosfingolipiden worden afgezet in de cellen die de binnenbekleding (endotheel) van het hart vormen.

Deze veranderingen in het hart veroorzaken een verminderde bloedtoevoer naar de hartspier zelf. Patiënten ervaren bij inspanning pijn achter het borstbeen (angina pectoris), worden kortademig en lopen risico op ischemische schade aan het hart met als gevolg een myocardinfarct en overlijden.

Remodellering van de hartspier leidt tot zogenaamde hypertrofische cardiomyopathie, waarbij vooral de linkerkamer verdikt en vergroot is. Deze verdikte spier heeft een grotere voedingsbehoefte en is daardoor vatbaarder voor ischemie.

Bovendien fibroseert deze spier, waardoor het vermogen van het hart om efficiënt te pompen verloren gaat.

Ook de hartkleppen worden aangetast. Schade daaraan veroorzaakt regurgitatie of verzakking van de mitralisklep of tricuspidalisklep.

Ritmestoornissen of hartritmestoornissen zijn een veel voorkomend symptoom van de ziekte van Fabry bij jonge en actieve twintigers en vormen een groot risico op onverklaard plotseling overlijden bij een jong iemand.

Bij maximaal een vijfde van deze patiënten wordt tijdens hun leven een pacemaker geïmplanteerd.

Huidverschijnselen

De meest opvallende symptomen van de ziekte van Fabry zijn de talrijke huidgezwellen, angiokeratomen genaamd, die wratachtige formaties zijn.

Ze komen meestal voor in het gebied tussen navel en knieën, op de dijen, liezen en billen. Sommige zijn ook zichtbaar in de mond.

Angiectasieën zijn kleine, purperrode puntjes die zijn ontstaan door vergroting van een klein bloedvaatje in de huid waarvan de vaatwand is verzwakt. Het aantal puntjes neemt toe met de leeftijd.

Patiënten met de ziekte van Fabry hebben moeite met zweten. Dit symptoom wordt hypohidrosis of anhidrosis genoemd. De cellen van de zweetklieren in de huid en het autonome zenuwstelsel dat de afscheiding uit deze klieren regelt, zijn beschadigd.

Omdat de patiënt zijn lichaamstemperatuur niet kan regelen, lijdt hij aan intolerantie voor warmte of kou.

Maagdarmverschijnselen

Spijsverteringsstoornissen verschijnen bij patiënten op jonge leeftijd. Ze worden veroorzaakt door verhoogde afzetting van glycosfingolipiden in de autonome ganglia van de darm en de buikvaten.

Patiënten hebben vaak last van diarree en buikpijn, die optreden bij verhoogde darmactiviteit, d.w.z. vooral na de maaltijd. Andere symptomen zijn een opgeblazen gevoel, misselijkheid en braken. Patiënten hebben daardoor last van onvermogen en verliezen aanzienlijk gewicht.

Oogsymptomen

De ziekte van Fabry heeft aanzienlijke gevolgen voor de ogen en het gezichtsvermogen van het individu. Typisch is schade aan het hoornvlies van het oog, cornea verticillata genaamd.

Het wordt gekenmerkt door spiraalvormige formaties op het hoornvlies die zichtbaar zijn wanneer ze door een oogarts met een spleetlamp worden onderzocht.

Bovendien hebben alle patiënten last van corneale troebelheid.

Vasculaire schade aan het oog, met name aan de bloedvaten die het netvlies voeden, kan leiden tot verminderde gezichtsscherpte en zelfs blindheid.

Fabry's cataract is de naam voor subcapsulaire cataract. De lens is verstopt met korrels van overtollige lipiden.

Gehoorsymptomen

Tikken, fluiten, brommen, zoemen en andere onaangename geluiden die in de oren worden gehoord zonder dat er omringende prikkels zijn, worden tinnitus genoemd. Het is het eerste teken van gehoorschade.

Schade aan het binnenoor en zijn bloedvaten leidt tot volledige doofheid. Naast het gehoororgaan bevindt zich in het binnenoor ook het evenwichtsorgaan, dat de stabiliteit van het lichaam bewaakt.

Als het beschadigd is, hebben patiënten last van duizeligheid en loopstoornissen. Ze zijn vaak niet in staat hun evenwicht te bewaren.

Andere symptomen

De afzetting van glycosfingolipiden in de wanden van lymfevaten en lymfeklieren veroorzaakt een verminderde lymfedrainage. Daardoor ontstaan zwellingen, vooral in de onderste ledematen. Ze kunnen ook elders op het lichaam voorkomen, meestal asymmetrisch.

Priapisme is de term voor een pijnlijke erectie die optreedt zonder seksuele opwinding of die meer dan 4 uur na de seks aanhoudt.

Een belangrijk symptoom dat de levenskwaliteit van bijna alle patiënten aantast, is verminderd psychisch welzijn, depressie, angststoornissen en zelfs zelfmoordneigingen.

Als patiënten ten minste enige α-galactosidase enzymactiviteit hebben, kan het ziektebeeld niet volledig ontwikkeld zijn. Dergelijke vormen worden atypisch genoemd.

De ziekte tast voornamelijk één orgaan aan, bv. hart, nieren, ogen, enz. De eerste manifestaties verschijnen later dan bij de klassieke vorm, meestal na de leeftijd van 40 jaar.

De ziekte van Fabry wordt vaak in een later stadium vastgesteld, wanneer de belangrijkste orgaansystemen, het hart en de hersenen, al onomkeerbaar zijn aangetast.

Het stellen van zo'n zeldzame diagnose is een uitdaging, maar moet bij de diagnose in gedachten worden gehouden.

Een grondig lichamelijk onderzoek en een anamnese met aandacht voor de familiegeschiedenis zijn essentieel. Een waarschuwende vinger wordt opgestoken als de patiënt meldt dat jongere familieleden op onverklaarbare wijze zijn overleden aan ischemische verschijnselen, hartaanvallen, nier- of ademhalingsproblemen, enz.

Het onderzoek moet gericht zijn op deze tekenen en symptomen:

• angiokeratomen op de huid
• Angiectasia
• droge handen, warmte-intolerantie
• wazig, mistig zicht, hoge dioptrieën
• hartritmestoornissen
• vergroting van het hart bij ECHO onderzoek
• niet-contractiele of geërodeerde kleppen
• verhoogd creatininegehalte in het bloed boven normaal
• verhoogd totaal eiwit, natrium, aanwezigheid van glycosfingolipiden bij 24-uurs urineverzameling
• magnetische resonantiebeeldvorming van de hersenen
• angiografie van de hersenvaten
• onderzoek van de longen en sputum (opgehoest sputum)
• gastrofibroscopie
• KNO-onderzoek en audiometrie
• bloedbeeld en bloedbiochemie
• onderzoek van het urinesediment
• psychologische of psychiatrische begeleiding

Biopsie van organen

Hierbij wordt een weefselmonster genomen dat vervolgens onder een microscoop wordt onderzocht, een zogenaamd histologisch onderzoek.

Bij de ziekte van Fabry worden vooral monsters genomen van de huid, de nieren, de maag, het hart of de longen.

De hoeveelheid opgehoopte glycosfingolipiden in de cellen wordt bepaald.

Onderzoek van enzymactiviteit

De activiteit van het enzym alfa-galactosidase A, dat inactief is bij de ziekte van Fabry, wordt onderzocht.

Het wordt aangetoond in plasma en bloedcellen.

De modernste enzymatische test is de fluorimetrische methode.

Genetica

Genetisch onderzoek is gericht op het opsporen van mutaties in het Xq 22-gen.

Het is belangrijk dat bij de eerste diagnose van een persoon genetische tests worden uitgevoerd op andere familieleden. Dit zal de diagnose en de behandeling aanzienlijk versnellen.

Het is ook mogelijk om de genetische mutatie op te sporen voordat het nageslacht wordt geboren. Dit wordt prenatale diagnose genoemd.

DNA wordt getest uit chorionvlokken. Dit zijn de delen van de placenta die vrij in het vruchtwater drijven en de genetische informatie van de baby bevatten. Amniocentese, het opvangen van vruchtwater, wordt uitgevoerd bij 14 weken zwangerschap, en alleen bij jongens.

De klassieke vorm van de ziekte van Fabry begint zich bij jongens al vrij vroeg in de kindertijd te manifesteren. De gemiddelde leeftijd van patiënten met de eerste problemen is 3 tot 10 jaar.

Zij beginnen meestal met acroparesthesie van handen en voeten. Ook ontwikkelen zij verminderd zweten, warmte-intolerantie, frequente en ernstige koorts, huidwoekeringen en visuele stoornissen.

De nieren zijn meestal ernstig aangetast. De aantasting van de nieren begint al tussen de 20 en 30 jaar.

Rond de leeftijd van 40 jaar ontwikkelen patiënten hartproblemen en neurologische problemen.

Op deze leeftijd hebben de patiënten al hemodialyse vanwege het nierfalen.

De meest voorkomende doodsoorzaak is myocardinfarct, gevolgd door hartfalen en plotselinge ischemische beroerte.

Dankzij symptomatische behandeling en moderne diagnosemethoden of genetische analyses worden patiënten nu ouder.

De gemiddelde overlevingsduur voor mannen is 50-60 jaar. Getroffen vrouwen leven tot een oudere leeftijd van 60-70 jaar door een mildere handicap.