Wat is taaislijmziekte en welke symptomen heeft het? Oorzaken, diagnose

Cystic fibrosis (CF) is een erfelijke ziekte die meerdere organen van het menselijk lichaam aantast. Het is herkenbaar bij de geboorte, maar bij sommige vormen wordt de diagnose pas op volwassen leeftijd gesteld.

Het ernstigste deel van taaislijmziekte is vermoedelijk de beschadiging van de longen en de lever. Dit is uiteindelijk de oorzaak van het verkorte leven van taaislijmziektepatiënten.

De behandeling is complex en richt zich op symptomen in alle orgaansystemen. Als de conservatieve behandeling faalt, volgt orgaantransplantatie. Transplantatie is vaak al op jonge leeftijd nodig.

Taaislijmziekte is een ziekte die al sinds de middeleeuwen bekend is. Het belangrijkste symptoom is de productie van slijm. Daarom kreeg het zijn oudere naam - mucoviscidose.

De eerste medische beschrijving van de ziekte werd in 1936 gemaakt door Dr. Fanconi, een kinderarts die in Zwitserland werkte. Na verloop van tijd kregen andere artsen en wetenschappers gezelschap die belangrijke bevindingen aan de diagnose toevoegden.

Een van de belangrijkste ontdekkingen met betrekking tot deze ziekte was de lokalisatie van het gen waarvan de mutatie cystische fibrose en de symptomen veroorzaakt.

Deze ontdekking werd gedaan door de moleculair biologen Robert Williamson en L.C. Tsui, die het gen in 1985 lokaliseerden en het gen en zijn product in 1989 met succes isoleerden.

Het gen voor taaislijmziekte bevindt zich op chromosoom 7. Het product is de cystische fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR).

Dit is een chloridekanaal dat zich in het membraan van elke cel in het menselijk lichaam bevindt. Het geeft chloride-ionen door naar buiten of naar binnen in de cel. Mutaties in dit gen zorgen ervoor dat het chloridekanaal niet meer goed functioneert.

Eén op de 2500 kinderen wordt geboren met een mutatie in het CFTR-gen. Dit is de meest voorkomende erfelijke ziekte bij het blanke ras. Vroeger werd de ziekte als fataal beschouwd omdat kinderen vaak de puberteit niet haalden.

Met de moderne behandelingen van tegenwoordig wordt taaislijmziekte beschouwd als een "levensverkortende" ziekte.

Iemand met taaislijmziekte kan 45 jaar oud worden.

Het dragen van een CFTR-mutatie komt echter veel vaker voor in de bevolking. Ongeveer één op de 25 mensen is drager van de chloride kanaalmutatie.

Paradoxaal genoeg werden deze mensen in de Middeleeuwen bevoordeeld met "immuniteit" tegen de dodelijke cholera (de veroorzaker van Vibrio cholerae).

Cholera veroorzaakte massale diarree met massale lekkage van zouten en water uit het lichaam. Mensen stierven voornamelijk door uitdroging en interne verstoring van de omgeving.

Het choleratoxine kon zich echter niet binden aan het gemuteerde CFTR-kanaal, waardoor mensen met deze mutatie geen diarree met chloride- en waterlekkage ontwikkelden.

De belangrijkste oorzaak van taaislijmziekte is een mutatie in het CFTR-gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), dat zich op de lange arm van chromosoom 7 bevindt.

In de praktijk betekent dit dat beide ouders drager zijn van de mutatie, asymptomatische heterozygoten (Aa) genoemd.

Als hun kind het recessieve allel (a) van beide ouders erft, zal het kind de ziekte (aa) ontwikkelen. Als beide ouders drager zijn van het gemuteerde gen, is de kans op een ziek kind 25%.

De ziekte wordt altijd horizontaal overgeërfd, d.w.z. van ouder op nageslacht, in twee generaties. Beide geslachten kunnen in gelijke mate worden getroffen. In consanguine huwelijken neemt het risico op de mutatie toe.

Er zijn momenteel ongeveer 1500 bekende mutaties die het cystische fibrose-gen kunnen beschadigen en het chloridekanaal kunnen uitschakelen.

Disfunctie van het gen wordt gedefinieerd als een volledig falen van het gen om te functioneren, een onvermogen om op de juiste plaats in het celmembraan te integreren of onvoldoende productie van het gen in het lichaam.

Naast het verplaatsen van chloride-ionen in en uit de cel, heeft het chloridekanaal vele andere functies.

Het reguleert andere membraankanalen voor de verplaatsing van andere ionen, verzuurt celorganellen (met name het Golgi-apparaat, dat actief betrokken is bij het transport van belangrijke producten), reguleert het transport van eiwitten in en uit de cel en is verantwoordelijk voor het antibacteriële en bactericide vermogen van cellen door de vorming van stikstofoxiden.

Chloride kanaal disfunctie veroorzaakt hoge niveaus van chloride (Cl) en natrium (Na) ionen in zweet. Het zweet van kinderen met cystische fibrose is daarom zout (NaCl).

Er is een verhoogde natriumabsorptie in andere belangrijke orgaansystemen zoals het ademhalingssysteem, het maagdarmstelsel (vooral de alvleesklier, galblaas, lever, darm) en het voortplantingssysteem.

Omdat natrium met water ook sneller in de cellen wordt opgenomen, worden alle secreties die door de organen worden geproduceerd, uitgedroogd.

Uitdroging van de afscheidingen resulteert in dik en stroperig slijm in de luchtwegen, verminderde afscheiding van pancreasenzymen, verdikte gal, dik slijm in de darmen, in de geslachtsorganen en verminderde spermaproductie.

Een verminderde verzuring (verlaagde pH) van het Golgi-apparaat resulteert in een verminderde productie van belangrijke chemische zwavelverbindingen die de functie hebben om slijm "dunner" te maken.

Een tweede belangrijke functie van het Golgi-apparaat is de activiteit van sialotransferases, waarvan de verstoring resulteert in de productie van asialogylcosiden, die vervolgens een receptor vormen voor bacteriën, voornamelijk uit de Pseudomonas-soortengroep.

Dit zijn bacteriestammen die resistent zijn tegen een groot aantal antibiotica. Hun behandeling is moeilijk en langdurig. Chronische kolonisatie door deze ziekteverwekker is typisch voor patiënten met cystische fibrose.

Cystic fibrosis is een ziekte met schade aan meerdere organen. De disfunctie van de chloridekanalen beïnvloedt alle organen met hun progressieve verlies.

Symptomen van de luchtwegen

Het verdikte slijm in de luchtwegen verstopt vooral de kleine delen van de bronchiale boom. Ook de beweging van de kleine trilhaartjes wordt verhinderd. Trilhaartjes zijn dunne uitsteeksels van het slijmvlies die de luchtwegen vrijmaken door hun golvende beweging.

Bovendien bevat de uitgeademde lucht een laag stikstofgehalte, dat een antimicrobiële functie heeft.

Deze pathologische processen resulteren in de volgende symptomen:

• immuungemedieerde chronische luchtwegontsteking
• bronchiëctase (verwijding van bronchiën met ontsteking)
• vorming van cysten met een rand van fibreus (stijf en onbuigzaam) weefsel
• chronische ontsteking van de bijholten - pansinusitis
• neuspoliepen
• herhaalde infecties met resistente bacteriën van de geslachten Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae en Burkholderia Cepacia, leidend tot het cepacia-syndroom (ontsteking van de longen met abcesvorming en ontwikkeling van sepsis en orgaanfalen)
• frequente mycosen - infecties van de luchtwegen door schimmels
• ademhalingsinsufficiëntie (longfalen) die leidt tot vroegtijdige dood
• stijve vingers - veroorzaakt door het openen van vaatverbindingen tijdens langdurige hypoxie (onvoldoende zuurstoftoevoer naar weefsels)

Symptomen van het spijsverteringsstelsel

Er is verdikt slijm aanwezig in de darmen. Het belemmert de beweging van de darmvlokken en belemmert de darmpassage. Er treedt darmverstopping op.

Dit symptoom kan zich al voordoen bij een baby in de baarmoeder. Meconium (vergelijkbaar met foetale ontlasting) hoopt zich op in de darmen en de baby is niet in staat om de eerste ontlasting na de geboorte uit te drijven. Er ontstaat een darmobstructie die meconium ileus wordt genoemd.

Op volwassen leeftijd wordt dit distaal intestinaal obstructiesyndroom (DIOS) genoemd. Het wordt veroorzaakt door onvoldoende vochtinname of door het eten van kleverig voedsel zoals gekookte maïs.

De alvleesklier is een klier die vloeibare alvleeskliersappen afscheidt die verteringsenzymen bevatten. Als deze sappen dik worden en uitdruipen, raken de kanalen van de klier verstopt.

De alvleesklier stopt echter niet met het produceren van deze sappen. De sappen hopen zich op in het orgaan en vormen cysten. De cysten worden omhuld door hard fibrotisch weefsel.

De druk van de zich ophopende afscheiding en de talrijke cysten breken het pancreasweefsel af, dat geleidelijk zijn functie om enzymen te produceren verliest.

De met sap gevulde cysten barsten wanneer ze overvol raken. Spijsverteringsenzymen stromen naar de omringende organen en verteren, vernietigen en "knabbelen" aan de omringende buikorganen.

Deze aandoening gaat gepaard met hevige pijn in de bovenbuik, rond de navel en onder de linker ribbenkast en wordt pancreatitis genoemd.

Pancreatitis komt episodisch terug. Het ontstoken weefsel geneest en vormt een fibrotisch litteken. Er ontstaat cystische fibrose van de alvleesklier. Dit typische symptoom kan het eerste en enige teken van cystische fibrose zijn.

Herhaalde ontsteking van de alvleesklier en de vorming van het vezelige litteken beschadigen ook de eilandjes van Langerhans, die insuline produceren. Verminderde afscheiding van insuline in het bloed resulteert in de ontwikkeling van diabetes mellitus.

De galwegen bevatten verdikte gal, die moeilijk uit te scheiden is. Er ontstaat stase van gal en vorming van galstenen. Chronische ontsteking leidt tot necrose (afsterven) van cellen en vorming van fibrotisch weefsel. Dit leidt tot levercirrose.

De verminderde afweer van het slijmvlies van het spijsverteringskanaal leidt tot de proliferatie van bacteriën, vooral clostridia. Deze bacteriën veroorzaken diarree, die gepaard gaat met pancreasstoornissen met een hoog gehalte aan vette ontlasting.

Samenvatting van GIT-symptomen:

• darmobstructie
• terugkerende pancreatitis
• diabetes
• galsteenvorming en galblaasontsteking
• levercirrose
• clostridiale diarree
• prolaps van het rectum

Ondervoeding bij patiënten met CF

Patiënten met cystische fibrose, die ademhalingsmoeilijkheden, chronische hoest en steeds terugkerende infecties veroorzaakt, hebben een verhoogde voedingsbehoefte.

Slechte darmpassage, verminderde absorptie van voedingsstoffen door dik slijm dat het darmslijmvlies bedekt, disfunctionele alvleesklier en verminderde spijsverteringsenzymen, galstenen en verminderde galafscheiding in de darm veroorzaken een verminderde vertering en absorptie van belangrijke voedingsstoffen, vooral vetten.

Daarnaast verminderen het slikken van opgehoest slijm, buikpijn en de aanwezigheid van chronische ontstekingen in het lichaam de eetlust. CF-patiënten lijden daarom aan ondervoeding en ondervoeding. Ze kunnen ernstige vitaminetekorten krijgen, vooral de vetoplosbare, d.w.z. A, D, E en K.

Symptomen in het voortplantingssysteem

Seksuele rijping en het begin van de puberteit zijn vertraagd bij kinderen met CF. Dit komt door chronische ontsteking en ondervoeding. Dit komt vooral door een gebrek aan vetten, die essentieel zijn voor seksuele rijping en de productie van geslachtshormonen.

De meerderheid van de mannen (98%) met cystische fibrose is onvruchtbaar. Dit komt door de vernauwing of het aan elkaar 'plakken' van de wanden van beide eileiders.

De eileiders vervoeren sperma van de testikels naar de urinebuis, waar het wordt uitgestoten tijdens de ejaculatie. Sperma kan niet overgaan van de testikel naar het ejaculaat. De seksuele functie blijft echter volledig behouden.

Onvruchtbaarheid bij vrouwen komt minder vaak voor. 80% van de vrouwen kan zwanger worden en zelfs een gezonde baby baren. Conceptie is echter moeilijker vanwege het dikke slijm op de baarmoederhals, dat het voor het sperma moeilijk maakt om de eicel te bereiken.

De zwangerschap zelf brengt ook risico's met zich mee, verergert het verloop van de ziekte en verhoogt de behoefte aan zuurstof en voedingsstoffen. Daarom is het noodzakelijk om de zwangerschap van tevoren te plannen, rekening te houden met de gezondheid van de patiënt en de hele zwangerschap zorgvuldig te volgen.

Bij zwangerschapsproblemen kan gebruik worden gemaakt van in-vitrofertilisatie in centra voor geassisteerde voortplanting.

Zweetklieren en taaislijmziekte

Mensen met taaislijmziekte zweten net als gezonde mensen en scheiden dezelfde hoeveelheid zweet uit.

De verminderde opname van zouten betekent echter dat NaCl niet opnieuw wordt opgenomen in de zweetklieren. Daarom worden deze zouten vervolgens in een verhoogd tempo aan het huidoppervlak uitgescheiden.

Dit kenmerk van een 'zoute huid' werd in het verleden beschouwd als een symptoom van CF. In feite heeft 1-2% van de patiënten een normale zweetkanaalfunctie.

Naast de typische symptomen van de ziekte zijn er een aantal tests die de diagnose taaislijmziekte kunnen bevestigen.

Een belangrijke stap voorwaarts in de diagnose is de introductie van screening bij pasgeborenen om taaislijmziekte te bevestigen.

Hierbij wordt immunoreactieve trypsine geanalyseerd uit een droge druppel bloed die uit de hiel van de pasgeborene is afgenomen. Bij CF is deze parameter in het bloed verhoogd. Als het kind positief is, wordt het verder genetisch getest om de genetische mutatie van het CF-gen te bevestigen.

Een andere laboratoriumtest is de zogenaamde pilocarpine-iontoforese, die het chloridegehalte van het zweet bepaalt. Het normale Cl-gehalte is maximaal 40 mmol/l. Een concentratie hoger dan 60 mmol/l bevestigt een chloorkanaalstoornis.

De test wordt als sluitend beschouwd als minstens drie monsters positief zijn. De test wordt uitgevoerd in gespecialiseerde centra.

Hematologisch bloedonderzoek en hemocoagulatiefactortests wijzen op een bloedingsstoornis bij ernstige leverbeschadiging.

Analyse van vetverlies, dat wordt uitgescheiden in de ontlasting, zal de mate van aantasting van de alvleesklierfunctie aantonen.

Met name de functie van de longen wordt in detail onderzocht. Belangrijke onderzoeken zijn onder andere een röntgenfoto van de borstkas, waarop veranderingen in het longparenchym te zien zijn.

Een ander functioneel onderzoek van de longen is spirometrie. De patiënt ademt uit in een buisje. Op basis van de luchtstroommetingen beoordeelt de arts de functionele capaciteit van de longen en daarmee de mate van schade aan het longweefsel.

Microbiologisch onderzoek van opgehoest sputum, neusswabs of tonsillen kan de aanwezigheid aantonen van ziekteverwekkers zoals Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae of Burkholderia cepacia, typische bacteriën die de luchtwegen van CF-patiënten aantasten.

Onderzoek naar deze ziekteverwekkers vereist langdurige kweek (het kweken van bacteriën uit een uitstrijkje) en ook een lange behandeling.

Naast röntgenfoto's van de longen en buik wordt ook gebruikgemaakt van ultrasonografie (USG) van de lever, galblaas of alvleesklier of HRCT-scanning. HRCT controleert de omvang van bronchiëctasieën en emfyseem van de longen.

Als er een familiegeschiedenis van taaislijmziekte is, kan er vóór een geplande zwangerschap genetisch advies worden gegeven. Tegenwoordig is prenatale diagnose, d.w.z. genetisch onderzoek van het kind vóór de geboorte, ook mogelijk.

De eerste manifestaties van CF verschijnen meestal op de kinderleeftijd.

In de afgelopen decennia is echter 30% van de CF-patiënten op volwassen leeftijd gediagnosticeerd.

Dit zijn mildere vormen van CF met symptomen van slechts één orgaansysteem, bijvoorbeeld onvruchtbaarheid. Als onvruchtbaarheid op volwassen leeftijd wordt onderzocht, kan een verminderde werking van het chloridekanaal worden gevonden als gevolg van een genetische mutatie in cystische fibrose.

De aanwezigheid van CF in de kindertijd wordt aangegeven door typische symptomen zoals darmobstructie (meconium ileus) bij de pasgeborene direct na de geboorte. Een tweede verdacht symptoom bij de pasgeborene is langdurige neonatale geelzucht.

Kleuters hebben vaak last van vroege neuspoliepen (gezwellen van het neusslijmvlies) en terugkerende sinusinfecties.

Bij oudere kinderen zijn er al ernstigere symptomen, zoals een verminderde leverfunctie, verstijving en fibrose van de lever, het ophoesten van bloederig slijm of een verminderde seksuele rijping (vertraagde puberteit).

Gedurende het hele leven hebben patiënten last van terugkerende ontstekingen van de luchtwegen, zowel de bovenste luchtwegen als de longen.

Hoesten is een ander symptoom van CF. Het is stikken met het ophoesten van purulent slijm dat bacteriën bevat die typisch zijn voor CF, namelijk Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia en Haemophilus influenzae.

Bij langdurige onvoldoende zuurstofconcentratie in het bloed beginnen de bloedvaten in de vingertoppen zich compenserend te openen en te vergroten. Dit symptoom wordt knotsvingers genoemd.

Na verloop van tijd verslechteren alle functies van de aangetaste organen. Herhaalde ontstekingen van de alvleesklier, diabetes, galblaaskoliek met galstenen, leveraandoeningen, vettige dikke ontlasting, vitaminetekort met ondervoeding treden op.

Patiënten in de reproductieve leeftijd lijden aan onvruchtbaarheid, vooral mannen. Vrouwen kunnen zwanger worden, maar de zwangerschap is gecompliceerd voor zowel moeder als foetus.

De overleving van CF-patiënten is aanzienlijk toegenomen door de beschikbaarheid van moderne behandelingen. Vroeger leefden ze maximaal 10-15 jaar, tegenwoordig worden patiënten 45 jaar of ouder.

De doodsoorzaak is meestal ademhalingsfalen, luchtweginfectie met sepsis of bloeding door slokdarmvarices bij levercirrose.