Wat is de ziekte van Pompe, wat zijn de symptomen, oorzaken en diagnose?

De ziekte van Pompe is een ziekte die spieren in het hele lichaam aantast. De oorzaak is een ontbrekend enzym dat zijn activiteit heeft verloren door een genetische mutatie.

Hierdoor hopen grote hoeveelheden glycogeen zich op in de cellen, wat schade en geleidelijk verlies van spiermassa veroorzaakt.

De ziekte wordt levensbedreigend als de ademhalingsspieren en het hart worden aangetast.

In de literatuur wordt naar deze ziekte verwezen onder vele andere namen die synoniem zijn. Je kunt namen tegenkomen als zuurmaltasedeficiëntie (AMD), glycogenose type II (GSD), glycogenose type II of zure alfaglucosidasedeficiëntie.

Een doorbraak in de diagnose en behandeling van de ziekte van Pompe kwam in het begin van de 21e eeuw met de introductie van de droge bloeddruppel screeningstest en enzymvervangingstherapie.

De ziekte manifesteert zich als spierzwakte, die - indien onbehandeld - voortschrijdt en de levensverwachting van de patiënt verkort.

De ziekte werd voor het eerst beschreven in 1932 door de Nederlander Johannes C. Pompe. Hij onderzocht microscopisch de spieren van zuigelingen die binnen 7 maanden na de geboorte stierven aan een onbekende ziekte. Het gemeenschappelijke kenmerk van hun ziekte was een vergroot hart.

Het viel hem op dat in de spieren van deze baby's kleine knobbeltjes polysaccharide glycogeen werden gevonden.

Pas enkele jaren later werd de oorzaak van de glycogeenafzetting in de spieren ontdekt, namelijk een tekort aan een bepaald enzym.

Pompe was niet alleen patholoog, maar ook een strijder en tegenstander van het fascisme. Tijdens de Tweede Wereldoorlog werd hij geëxecuteerd als waarschuwing voor andere tegenstanders van het regime. Hij was toen pas 44 jaar oud.

Ter ere van hem kreeg de ziekte de naam Ziekte van Pompe.

De wereldwijde incidentie van de ziekte is ongebruikelijk: ongeveer 1 op de 40.000 mensen lijdt eraan. De geografische verspreiding van de ziekte is echter niet uniform en er zijn enkele etnische verschillen.

In de Afro-Amerikaanse bevolking is de prevalentie iets hoger, ongeveer 1 op 14 000.

Veel mensen hebben de ziekte maar hebben nog geen goede diagnose gekregen of zijn zich er niet van bewust.

In 2004 werd een wereldwijd register voor de ziekte van Pompe opgezet, waarin meer dan 1.200 patiënten uit 29 landen zijn geregistreerd.

De ziekte van Pompe is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor een enzym dat alfa-glucosidase of synoniem zuurmaltase heet. Dit enzym verstoort de koolhydraatstofwisseling.

Glycogeen is een polysaccharide dat wordt gevonden als energieopslagplaats in de lever en de spieren. De microscopische vorm ervan is vertakt. We kunnen het zien als een flessenborstel.

Deze vertakte vezels bestaan uit glucosemoleculen, die de belangrijkste energiebron van het lichaam zijn. Wanneer het lichaam snel energie moet aanvullen, "hapt" het uit glycogeen.

Om glycogeen af te breken tot glucose heeft het lichaam het enzym alfa-glucosidase (GAA) gemaakt.

Als dit enzym een verminderde activiteit heeft of zelfs helemaal afwezig is, kan glycogeen niet worden gebruikt. Ongebruikt glycogeen hoopt zich op in de lever, het hart en de skeletspieren. Dit veroorzaakt spierziekte - myopathie - het belangrijkste kenmerk van de ziekte van Pompe.

Glycogeen dat cellen niet kunnen gebruiken, wordt opgeslagen in specifieke organellen die lysosomen worden genoemd. De ophoping van glycogeen zet een cellulair proces in gang dat autofagie wordt genoemd, waarbij de cel zichzelf "opeet".

De ophoping van lysosomen in een spiercel beschadigt deze ook mechanisch door het contractiele apparaat van de spiervezels te verstoren.

Waarom dit zo is, weten we nog niet.

Naast spieratrofie is ook zenuwbeschadiging betrokken bij deze ziekte.

Glycogeen hoopt zich op in de Schwann cellen, die de beschermende schede van de zenuw vormen, en in de plexussen van de myenterische zenuwen, die verantwoordelijk zijn voor de parasympathische innervatie van het spijsverteringskanaal, die zorgt voor de afvoer van de darminhoud en de afscheiding van enzymen, zuren en hormonen.

In het CZS hoopt glycogeen zich op in het ruggenmerg, de hersenstam en gliacellen. Een teveel aan glycogeen dat zich ophoopt in perifere zenuwen en het CZS veroorzaakt echter geen klinische symptomen.

De ziekte is een autosomaal recessief type overerving. Dit betekent dat de ouders niet ziek hoeven te zijn. Ze kunnen alleen drager zijn van de genetische mutatie en de ziekte zal zich manifesteren bij hun nakomelingen.

Elk individu heeft een genetische samenstelling van 46 chromosomen, waarvan de helft wordt geërfd van de moeder en de andere helft van de vader.

Als beide ouders drager zijn van de mutatie (uiterlijk gezond), heeft hun kind 25% kans om de ziekte van Pompe klinisch te ontwikkelen, 50% kans om alleen drager te zijn van de recessieve eigenschap en 25% kans om volledig gezond te zijn.

De symptomen van de ziekte van Pompe variëren van een zeer ernstig verloop, snel progressief en fataal bij pasgeborenen en zuigelingen, tot late manifestaties op volwassen leeftijd met een langzame progressie.

Er zijn drie vormen van de ziekte van Pompe, die worden onderverdeeld op basis van de leeftijd waarop de symptomen beginnen - infantiele, juveniele en volwassen vormen.

Of de ziekte zich direct na de geboorte manifesteert of pas op volwassen leeftijd, hangt af van de activiteit van het GAA-enzym.

Bij pasgeborenen met symptomen van de ziekte van Pompe is de activiteit bijna nul. Bij de juveniele vorm varieert de GAA-activiteit tussen 1% en 10%. Patiënten met de volwassen vorm hebben een geconserveerde enzymactiviteit van 5-30%.

Patiënten met de volwassen vorm van de ziekte van Pompe vormen de meerderheid, ongeveer 70%.

Infantiele vorm

Dit is de vorm van de ziekte met het ernstigste en snelst progressieve klinische beeld. Zo'n kind heeft de symptomen direct vanaf de geboorte.

Het uit zich in het zogenaamde 'floppy baby'-syndroom. Het kind is net een lappenpop, met spierhypotonie en -zwakte. Er is sprake van een extreem vergroot hart (cardiomegalie), wat ernstige hartritmestoornissen en hartfalen veroorzaakt.

Bij een kind kunnen we een vergrote lever (hepatomegalie) vinden.

Zuigelingen sterven rond de leeftijd van 1 jaar aan ademhalings- en hartfalen.

Juveniele vorm

Deze vorm van de ziekte manifesteert zich vanaf de leeftijd van 1 tot 18 jaar. Een van de eerste symptomen kan een vertraagde grove motorische ontwikkeling van de peuter zijn, bijvoorbeeld laat beginnen met lopen.

Later is het kind onhandig, heeft het een hekel aan lichamelijke inspanning en wil het niet zoveel spelen, rennen of sporten als zijn leeftijdsgenootjes.

Later valt hypotrofie van de skeletspieren op, vooral van de bovenste ledematen en de romp.

De ademhalingsspieren worden ook aangetast. Dit veroorzaakt ademhalingsinsufficiëntie, wat bij sommige patiënten een vroeg teken van de ziekte kan zijn. Het kind of de adolescent hijgt al zwaar tijdens lichte lichamelijke activiteit, praten of zelfs eten.

Het verloop is vrij progressief. Kinderen die rond de leeftijd van 1 jaar ziek worden, sterven op 6-jarige leeftijd aan ademhalingsinsufficiëntie. Als de ziekte zich later ontwikkelt, bij oudere kinderen of in de adolescentie, overleven ze tot jongvolwassenheid, tot ongeveer hun 25e.

De volwassen vorm

De eerste symptomen van de ziekte treden op in het 3e-4e decennium. Tijdens het leven kunnen milde symptomen optreden, zoals een slechte tolerantie voor traplopen en heuvels oplopen en een onvermogen om langere perioden te wandelen, duurlopen en andere activiteiten aan te kunnen.

De meeste mensen met deze symptomen zoeken geen medische hulp.

Later worden lichamelijke veranderingen zoals uitstekende schouderbladen, scoliose, vermagerde ledematen als gevolg van geatrofieerde spieren, eendjeslopen, een gebogen heiligbeenwervelkolom, moeite om op te staan uit een zittende positie en nog veel meer duidelijk.

De helft van de patiënten gaat pas naar de dokter als ze moeite hebben met ademhalen. Patiënten hijgen eerst alleen tijdens lichte activiteiten, later ook in rust.

Bij deze vorm is er slechts milde of geen betrokkenheid van het hart.

De meest voorkomende moeilijkheden van patiënten met de ziekte van Pompe:

• Onvermogen om trappen en heuvels op te lopen.
• zwakte bij het opstaan uit een stoel
• onvast lopen, ook wel eend- of myopisch lopen genoemd
• struikelen tijdens het lopen en vaak vallen
• zwakte bij het heffen van de armen boven het hoofd, de handen niet kunnen vasthouden bij het kammen en wassen van het haar
• problemen bij het hardlopen
• spierpijn en krampen
• uitstekende schouderbladen
• scoliose van de wervelkolom
• snelle kortademigheid tijdens lichamelijke activiteit en inspanning
• ademhalingsmoeilijkheden tijdens de slaap, slaapapneu
• terugkerende infecties van de bovenste luchtwegen
• wakker worden met hoofdpijn
• aanzienlijke vermoeidheid overdag
• zwakte van de kauwspieren bij het kauwen, moeite met het doorslikken van voedsel
• onhandige tong
• onduidelijke spraak
• gastro-oesofageale reflux

Klinisch beeld

Bij de diagnose van de ziekte van Pompe is het karakteristieke klinische beeld van de ziekte doorslaggevend. Bij zuigelingen zijn de symptomen direct duidelijk. Gegeneraliseerde spierzwakte en lage spierspanning zijn de belangrijkste symptomen die de aandacht op de ziekte vestigen.

Bij de juveniele en volwassen vormen komen de symptomen niet altijd duidelijk tot uiting, maar kunnen ze geleidelijk optreden.

Het is belangrijk om differentieel diagnostisch te denken over andere oorzaken van spierzwakte, bijv. verschillende vormen van spierdystrofieën, myositis, metabole myopathieën, enz.

Biochemische analyse van bloed

Extreem verhoogde niveaus van creatine kinase (CK) worden gevonden in bloedmonsters. Dit is een enzym dat in het cytoplasma van cellen wordt gevonden, vooral in skeletspieren, hart en hersenen.

Verhoogde niveaus worden in het bloed gevonden wanneer spiercellen beschadigd zijn, wanneer de hartspier beschadigd is, bijvoorbeeld na een hartaanval, of wanneer de bloed-hersenbarrière beschadigd is.

Het is echter geen specifieke marker. De waarden kunnen ook verhoogd zijn na extreme spierinspanning, na intramusculaire injecties, na trauma, bij nieraandoeningen en ook bij andere spierziekten zoals spierdystrofieën.

Elektromyografisch onderzoek

Elektromyografie (EMG) is een neurologisch nevenonderzoek dat informatie geeft over de elektrische activiteit van spieren. Naast het diagnosticeren van spierziekten wordt het ook gebruikt bij het onderzoek van veel neurologische aandoeningen.

Bij dit onderzoek wordt een naald in de spier gestoken en als elektrode gebruikt. Er wordt een zwakke elektrische impuls naar het onderzochte deel van de spier gestuurd. Dit irriteert de aangrenzende zenuwvezel, wat zich uit in een spierkramp.

Het resultaat wordt op de monitor weergegeven in de vorm van curven.

Bij de ziekte van Pompe worden verschillende aspecifieke EMG-curves gezien. Het resultaat moet altijd worden gecorreleerd met andere onderzoeken.

Spierbiopsie

Spierbiopsie, d.w.z. het operatief verwijderen van een stukje spier en het histopathologisch onderzoeken onder een microscoop, is essentieel voor de diagnose van de ziekte van Pompe.

Niet alle spieren zijn echter even beschadigd. Daarom is een vals-negatief resultaat mogelijk als het monster wordt genomen van een spier die niet beschadigd is door glycogeenophoping.

Bewijs van enzymactiviteit

Een zeer specifieke test om de diagnose van de ziekte van Pompe te bewijzen is het aantonen van verminderde of afwezige activiteit van het enzym alfa-glucosidase.

Weefsels die lysosomen bevatten - cellulaire organellen waarin glycogeen zich heeft opgehoopt - worden onderzocht. Geschikt materiaal is bijvoorbeeld bloed met lymfocyten, huid of spiervezels verkregen door biopsie.

Een relatief moderne methode is de bepaling van de activiteit van het enzym alfa-glucosidase uit een droge bloeddruppel. Deze test werd in 2001 uitgevonden en is door zijn eenvoud geschikt voor screening, d.w.z. het actief zoeken naar patiënten met de ziekte van Pompe.

In geval van positiviteit moet de diagnose worden bevestigd door onderzoek van het GAA-enzym uit lymfocyten, fibroblasten, spieren of genetisch onderzoek.

Genetische test

Dit is een DNA-analyse die de aanwezigheid van een mutatie in het alfaglucosidase-gen opspoort. Momenteel zijn er ongeveer 300 genetische mutaties bekend die dit gen kunnen aantasten en GAA-deficiëntie kunnen veroorzaken.

Het verloop van de ziekte van Pompe hangt af van verschillende factoren:

• de vorm van de ziekte
• de activiteit van het GAA-enzym
• de leeftijd waarop de eerste symptomen optreden
• de juiste diagnose en passende behandeling

Het ernstigste beloop is de infantiele vorm, die wordt gekenmerkt door bijna geen activiteit van het enzym alfaglucosidase.

Slechts 20% van de kinderen met de ziekte van Pompe leeft langer dan 1 jaar en overlijdt aan ademhalingsproblemen of hartfalen.

Er is ten minste enige GAA-activiteit aanwezig in de juveniele en volwassen vormen, dus het beloop is mogelijk niet zo snel progressief als bij de zuigelingenvorm.

Het grootste risico dat het leven van patiënten met deze ziekte verkort, is de betrokkenheid van de ademhalingsspieren. Gemiddeld moeten patiënten tussen hun 30e en 50e jaar kunstmatig beademd worden.

Uit observationele studies blijkt dat er gemiddeld 15 jaar verstrijkt tussen de eerste symptomen en de introductie van beademing.

De progressie van de ziekte is dus variabel. De meeste patiënten worden geleidelijk rolstoelgebonden en hebben de hele dag hulp van een ander persoon nodig.

Ademhalingsfalen is de meest voorkomende doodsoorzaak.