Myasthenia gravis: wat het is en wat de symptomen zijn + Oorzaken

Myasthenia gravis (MG) is de meest voorkomende ziekte die de neuromusculaire verbinding van de gestreepte skeletspieren aantast.

De incidentie is 200 gevallen per 100.000 inwoners, waardoor het een zeldzame ziekte is, maar de meeste artsen zullen er in hun praktijk mee te maken krijgen.

De ziekte treft meestal jonge vrouwen of oudere mannen.

MG bij kinderen is relatief zeldzaam in de Westerse wereld en komt voornamelijk voor in Aziatische landen, waar ongeveer 50% van de patiënten jonger is dan 15 jaar.

De typische verschijnselen zijn fluctuerende spierzwakte, die meer uitgesproken is in de namiddag en na inspanning. Omgekeerd zijn de symptomen afwezig in de ochtend en na rust.

Het treft meestal de oog-, nek- en ledemaatspieren.

Bij kinderen uit het zich vooral in symptomen van zwakte van de extraoculaire spieren.

Spierzwakte wordt veroorzaakt door een beperkte overdracht van elektrische impulsen via de neuromusculaire verbinding, de zogenaamde neuromusculaire schijf.

De neuromusculaire schijf is de plek waar de zenuwuiteinden zich verbinden met de spiervezels. Deze verbinding zorgt voor de overdracht van elektrische impulsen van de zenuwen naar de spieren.

De verbinding van zenuwen met elkaar of zenuwen met spieren wordt een synaps genoemd. Een speciaal soort synaps is ook een neuromusculaire schijf.

Een specifieke chemische stof genaamd acetylcholine wordt vanuit de zenuw afgescheiden in de spleet tussen de zenuw en de spier. Acetylcholine bindt zich aan zijn receptoren op de spiervezel en start een cascade van chemische reacties die leiden tot spiercontractie.

Zo wordt alle beweging in ons lichaam gestuurd.

Bij myasthenia gravis worden autoantilichamen, of immuunantilichamen, geproduceerd tegen de lichaamseigen weefsels.

Deze autoantilichamen bezetten tot twee aangrenzende acetylcholinereceptoren, waardoor de capaciteit en functionele reserve voor een adequate neuromusculaire transmissie afnemen.

Bovendien worden immuunprocessen geactiveerd, wat leidt tot de vernietiging van het postsynaptische membraan op de spier. Hierdoor wordt het neuromusculaire transmissieproces volledig uitgeschakeld.

Dit betekent dat de informatie over de beweging wel correct wordt doorgegeven door de zenuwen, maar niet langer de spieren bereikt, waardoor de beweging uiteindelijk niet wordt uitgevoerd.

Ongeveer 80% van de mensen met MG test positief op de aanwezigheid van deze specifieke autoantilichamen.

Bij jonge mensen die voor hun 45e ziek worden, speelt de thymus een belangrijke rol in de ontwikkeling van MG.

De thymusklier (ook wel babyklier genoemd) is het primaire immuunorgaan waarin T-lymfocyten worden gevormd tijdens de kindertijd. De klier bevindt zich in de borstkas en de grootte verandert met de leeftijd.

Bij kinderen is hij het grootst en bereikt hij een grootte die reikt van de schildklier tot het hart. Hij krimpt met de jaren en verandert in vetweefsel. Op volwassen leeftijd is hij klein. Hij bevindt zich achter het borstbeen en heeft een onregelmatige vorm.

Bij sommige mensen kan hyperplasie van de thymus optreden, dat wil zeggen dat de cellen groeien en groter worden.

Op het oppervlak van deze zogenaamde myoïde cellen bevinden zich eiwitten die lijken op de acetalcholinereceptor (AChR). Deze worden door T-lymfocyten herkend als vreemd en er wordt een autoimmuunaanval tegen gestart.

Dit resulteert in autoimmuunontsteking met activatie van zowel T-lymfocyten als B-lymfocyten en productie van autoantilichamen.

Daarnaast worden er andere eiwitten gevonden in de spier, zoals het structurele eiwit 'muscle specific tyrosine kinase' (MuSK).

Antilichamen tegen dit eiwit en tegen enkele andere structuren op het postsynaptische membraan zijn ook gevonden bij sommige patiënten met myasthenia gravis.

MuSK bij myasthenia gravis heeft klinische kenmerken die sterk verschillen van myasthenia gravis met andere autoantistoffen. Het komt vaker voor bij vrouwen. De extraoculaire spieren worden relatief gespaard en de bulbar-, gezichts- en nekspieren zijn vaak aangedaan.

Myasthenische crisis komt ook vaak voor bij MuSK MG.

Ongeveer 13% van de patiënten heeft myasthenie geassocieerd met een lopende maligniteit. Op dat moment wordt myasthenie paraneoplastisch genoemd. Meestal gaat het om een thymfoom, wat een goedaardige tumor van de thymus is.

Myasthenia is een auto-immuunziekte en komt daarom vaak voor in combinatie met andere auto-immuunziekten, zoals auto-immuun thyreoïditis (schildklierontsteking).

Classificatie van myasthenia gravis

Afhankelijk van het type klinische symptomen en het type autoantilichamen kan MG worden ingedeeld in verschillende subgroepen.

Elke groep reageert anders op behandeling en heeft daarom een andere prognose:

• MG met een vroeg begin - Leeftijd bij het begin van de symptomen is minder dan 50 jaar, geassocieerd met thymische hyperplasie.
• MG met late aanvang - Leeftijd bij aanvang van de symptomen is hoger dan 50 jaar en wordt geassocieerd met atrofie (krimpen) van de thymus.
• MG geassocieerd met thymoom
• MG met anti-MuSK-antilichamen
• Oculaire MG - Alleen symptomen van de oogspieren
• MG zonder aantoonbare antistoffen tegen AChR en MuSK

De kenmerkende symptomen van myasthenia gravis zijn wisselende spierzwakte en snelle vermoeidheid, die het meest uitgesproken is na inspanning. Na rust daarentegen verbetert de toestand of is ze normaal.

Meestal zijn meerdere spiergroepen aangedaan. Monofocale betrokkenheid (betrokkenheid van slechts één spiergroep, bijvoorbeeld alleen de spieren van het oog) is niet ongewoon.

De meest voorkomende symptomen zijn

• extraoculaire spierzwakte

Bij ongeveer 85% van de patiënten is dit het eerste symptoom dat wijst op myasthenia gravis. Patiënten hebben last van dubbelzien (diplopie), hangend bovenooglid (ptosis) of een combinatie van beide.

Deze symptomen kunnen overgaan in 'gegeneraliseerde MG', waarbij de bulbaire, axiale en ledemaatspieren al betrokken zijn. De helft van de patiënten ontwikkelt deze vorm binnen twee jaar.

• Zwakte van de bulbaire spieren

Dit zijn symptomen zoals moeite met het kauwen van vast voedsel of frequent kokhalzen en verslikken. Er is ook moeite met slikken, heesheid en slechte articulatie bij het spreken.

Beperkte beweeglijkheid van de gezichtsspieren veroorzaakt een uitdrukkingsloos gezicht, zonder gezichtsuitdrukkingen. Beperking van de nekspieren veroorzaakt het hangende hoofd syndroom.

• Zwakte van de ledematen

Zwakte treft verschillende groepen van zogenaamde proximale spieren (spieren dichter bij het midden van het lichaam), zoals de schouders en dijen. De bovenste ledematen zijn ernstiger aangetast dan de onderste ledematen.

• Myasthenische crisis

Myasthenische crisis is het ernstigste symptoom van deze ziekte.

Het is een stoornis in de beweeglijkheid van de tussenribspieren en het middenrif.

Deze spieren helpen bij het uitzetten van de longen bij het inademen. Als ze onbeweeglijk blijven, zetten de longen niet uit en kan de patiënt niet ademen.

Dit is een levensbedreigende aandoening. Een patiënt in myasthenische crisis moet worden opgenomen op de intensive care en moet kunstmatig beademd worden.

De diagnose is gebaseerd op neurologisch onderzoek, een gedetailleerde anamnese van de symptomen, onderzoek naar de aanwezigheid van specifieke autoantilichamen en elektrofysiologisch onderzoek.

Neurologisch onderzoek

Soms kan neurologisch onderzoek van de spierkracht geen stoornis aantonen. Dit komt door de fluctuerende aard van de ziekte.

In dergelijke gevallen kunnen herhaalde of aanhoudende spiersamentrekkingen zwakte aantonen. Omhoog kijken gedurende minstens 1 minuut zal bijvoorbeeld ptosis van het bovenste ooglid aantonen, d.w.z. de neerwaartse helling.

Verbetering treedt op na een periode van rust of na het aanbrengen van ijs, ook wel de ijspacktest genoemd, op de aangetaste spiergroep.

In de anamnese vraagt de arts naar het hebben van een infectieziekte, stress, verhoogde vermoeidheid of het gebruik van bepaalde medicijnen. Al deze factoren kunnen een trigger zijn voor myasthenia gravis of kunnen eerder milde symptomen verergeren.

Serologische testen

De serologische test voor de aanwezigheid van autoantilichamen tegen de acetylcholinereceptor (Anti-AChR) is een zeer specifieke test die de diagnose vrijwel bevestigt bij patiënten met klassieke klinische bevindingen.

De test is positief in vier vijfde van de gevallen bij patiënten met gegeneraliseerde MG, maar slechts in de helft van de patiënten met de zuiver oculaire vorm van MG.

De rest van de patiënten, ongeveer 5-10%, heeft positieve anti-MuSK antilichamen.

Slechts zelden zijn antiAChR- en antiMuSK-antilichamen aanwezig bij dezelfde patiënt.

Sommige patiënten zijn niet positief voor een van deze antilichamen. Bij deze patiënten kunnen andere typen antilichamen worden getest, wat relatief zeldzamer is. Een bepaald percentage blijft zonder detectie van een specifiek antilichaam. Deze patiënten hebben zogenaamde seronegatieve MG.

Elektrofysiologische testen

Deze test is het meest nuttig bij patiënten die seronegatief zijn op antilichaamtesten.

De meest gebruikte testen om MG vast te stellen zijn de repetitieve (herhaalde) zenuwstimulatietest en single fiber elektromyografie (SFEMG). Beide testen beoordelen geleidingsvertraging in de neuromusculaire schijf.

De repetitieve zenuwstimulatietest is gebaseerd op het principe dat repetitieve zenuwstimulatie acetylcholine in de neuromusculaire schijf uitput. Dit vermindert geleidelijk het potentieel voor de voortplanting van elektrische impulsen. Een afname van minstens 10% is een diagnostisch teken van MG.

Edrofoniumtest

Edrofonium is een kortwerkende acetylcholinesteraseremmer. Acetylcholinesterase is een enzym dat acetylcholine afbreekt. Toediening van edrofonium verhoogt op korte termijn de beschikbaarheid van acetylcholine in de neuromusculaire schijf.

Deze test is vooral nuttig bij de oculaire vorm van MG, waarbij elektrofysiologische testen niet mogelijk zijn. Een positief resultaat wordt verkregen als de patiënt een verbetering van de symptomen vertoont, bijv. ptosis (hangende oogleden) of dubbelzien.

Ijspak test

Als de edrofoniumtest gecontra-indiceerd is, kan een ijspacktest worden uitgevoerd. Hierbij wordt twee tot vijf minuten lang een ijspack op het oog aangebracht. Daarna wordt de verbetering van de ptosis beoordeeld.

Deze test is echter niet geschikt voor de evaluatie van extraoculaire spieren, d.w.z. bij dubbelzien.

Beeldvormende methoden

Om thymomen te beoordelen, wordt computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de borstkas uitgevoerd.

Als het een puur oculaire vorm van MG is, kan MRI van de baan en de hersenen worden uitgevoerd om eventuele lokale laesies uit te sluiten.

Andere laboratoriumtests die worden aanbevolen zijn antinucleaire antilichamen (ANA) tegen reumatoïde factor (RF) en schildklierfunctietests op de basislijn. Naast MG kunnen ook andere auto-immuunziekten aanwezig zijn.

De differentiële diagnose van myasthenia gravis omvat

- Het Lambert-Eaton syndroom wordt ook gekenmerkt door wisselende zwakte, maar deze verbetert bij inspanning. Dit onderscheidt het van MG.

De ziekte wordt meestal veroorzaakt door een primaire maligniteit, meestal kleincellig carcinoom van de long.

- Trombose van de sinus cavernosus kan zich presenteren met aanhoudende oogaandoeningen zoals fotofobie (lichtintolerantie), chemosis (zwelling en zwelling van het bindvlies) en hoofdpijn.

Het begint meestal plotseling.

- Hersenstamgliomen zijn kwaadaardige tumoren. Ze presenteren zich met bulbar symptomen (moeite met slikken, spraak etc.), zwakte, gevoelloosheid, evenwichtsproblemen en toevallen. De symptomen zijn permanent, niet fluctuerend zoals bij MG.

Ze presenteren zich meestal ook met hoofdpijn en symptomen van verhoogde intracraniële druk, bijv. braken.

- Multiple sclerose kan zich presenteren met om het even welk neurologisch symptoom. Het kan schommelen of uren, dagen of weken aanhouden.

Het uit zich in zwakte, zintuiglijke uitval, denk- en gedragsstoornissen. Zwakte kan unilateraal of bilateraal zijn.

- Botulisme lijkt sterk op de oculaire vorm van MG, met ptosis, dubbelzien, progressieve zwakte en pupilafwijkingen.

Een geschiedenis van inname van honing of besmet voedsel door de patiënt is belangrijk.

- Door teken overgedragen ziekten uiten zich door verlamming van opgaande ledematen, ademnood en verminderde reflexen veroorzaakt door neurotoxinen uit tekenspeeksel.

- Polymyositis en dermatomyositis zijn ziekten die zwakte van proximale spieren veroorzaken, vergelijkbaar met MG. Ze gaan meestal ook gepaard met pijn in deze spiergroepen.

Het is een ontsteking van de spier zelf.

- Graves' oftalmopathie uit zich door het strak trekken van de oogleden. De symptomen worden veroorzaakt door auto-antilichamen gericht tegen de structuren van het oog.

Myasthenia gravis is een chronische ziekte. Dit betekent dat patiënten er nog enkele jaren na het begin van de symptomen last van hebben.

Ze kunnen verergeren door eerdere infecties, fysieke inspanning, mentale stress en uitputting. Ze verbeteren na rust en slaap. Zo'n wisselend verloop is kenmerkend voor de ziekte.

De meerderheid van de MG-patiënten heeft een bijna normale levensverwachting met de huidige therapie. Vijftig jaar geleden lag het sterftecijfer bij myasthenische crisis rond de 50-80%. Nu is dit aanzienlijk gedaald tot 4,47%.

Verschillende klinische, laboratorium- en beeldvormingsresultaten zijn ook van prognostisch belang bij MG.

Het risico op secundaire generalisatie neemt bijvoorbeeld toe bij een late aanvangsleeftijd, hoge acetylcholine receptor (AChR) antilichaamtiters en de aanwezigheid van thymomen.

De aanwezigheid van een combinatie van zowel ptosis als dubbelzien bij het begin van de ziekte heeft een hogere kans op secundaire generalisatie dan ptosis of diplopie alleen.

Vroegtijdige behandeling met immunosuppressiva zoals corticosteroïden en azathioprine vermindert het risico op secundaire generalisatie van de ziekte aanzienlijk.