Amyotrofische laterale sclerose (ALS): wat zijn de eerste symptomen en oorzaken?

Amyotrofische laterale sclerose is een neurodegeneratieve ziekte met als belangrijkste kenmerk het verlies van zenuwcellen. Het behoort tot een bredere groep van ziekten die bekend staan als motor neuron disease (MND).

Amyotrofische laterale sclerose - ALS

Naast ALS en zijn verschillende varianten, behoren de volgende ziekten tot deze groep:

• spinale musculaire atrofie (SMA)
• bulbospinale musculaire atrofie (BSMA)
• postpoliosyndroom

Motoneuronen in de voorste hoorns van het ruggenmerg en in de hersenstam worden voornamelijk aangetast.

Motoneuronen zijn grote zenuwcellen in het ruggenmerg die worden bereikt via een zenuwbaan vanuit de hersenen, met name vanuit de hersenschors. Het motoneuron is waar de zogenaamde motorische eenheid begint.

De motorische eenheid bestaat uit een motoneuron en een enkele spiervezel die deze innerveert.
Er wordt een verbinding gemaakt tussen de zenuw en de spier - een synaps.
Deze synaps wordt een neuromusculaire discus genoemd.
Al deze componenten zijn nodig om elke beweging die we maken uit te voeren.

De zenuwcellen (neuronen) van de corticospinale baan en de neuronen van de piramidale baan (beide zenuwbanen zijn verantwoordelijk voor het controleren van beweging - motorische controle) worden ook aangetast door degeneratie.

Alleen de motorische neuronen van de orbicularis oculi en de sluitspieren (verantwoordelijk voor het op gang brengen van het plassen en het loslaten van de ontlasting) blijven gespaard.

ALS is geen veel voorkomende ziekte.

Het komt voor in ongeveer 5 gevallen per 100.000 inwoners per jaar. De diagnose wordt vaker gesteld bij mannen dan bij vrouwen. De piekincidentie ligt op latere leeftijd, in het 6e tot 7e decennium. Een veel vroeger begin is echter niet ongewoon. 5% van de patiënten met de nieuwe diagnose ALS is jonger dan 30 jaar.

Interessant...

Amyotrofische laterale sclerose is de meest voorkomende degeneratieve motorneuronziekte.

De ziekte is berucht geworden door enkele bekende beroemdheden, zoals Stephen Hawking, de langst levende ALS-patiënt, die in maart 2018 op 76-jarige leeftijd overleed.

De ziekte is echter ook bekend onder andere namen, zoals de ziekte van Lou Gehrig.

Lou Gehrig speelde sinds 1923 honkbal voor het geweldige team van de New York Yankees. Hij ging op 36-jarige leeftijd met pensioen vanwege zijn ALS-gerelateerde gezondheidsproblemen. Twee jaar later eiste de ziekte zijn leven.

Bijna 100 jaar voordat Gehrig op een honkbalveld stapte, werd de ziekte echter voor het eerst beschreven door de Franse neuroloog en anatoom Jean-Martin Charcot.

Daarom wordt ALS in sommige, vooral Europese, literatuur de ziekte van Charcot genoemd.

Deze Franse arts wordt terecht de 'vader van de moderne neurologie' genoemd.

Hij beschreef een groot aantal neurologische ziekten, waaronder multiple sclerose, de ziekte van Parkinson en zijn werken over hypnose en hysterie. Meer dan 15 neurologische ziekten zijn aan zijn naam verbonden.

ALS is onderverdeeld in twee basisvormen, sporadisch en familiair. De sporadische vorm komt veel vaker voor en maakt 90-95% uit van alle gediagnosticeerde vormen van ALS.

De familiaire vorm manifesteert zich gemiddeld 10 jaar eerder dan de sporadische vorm. Op het moment van manifestatie is meer dan de helft van de motoneuronen verloren gegaan.

In beide gevallen spelen genen een belangrijke rol.

Tot nu toe zijn er ongeveer 20 genen met talrijke genetische mutaties beschreven die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van ALS.

De belangrijkste mutaties zitten in drie genen, namelijk SOD1, TDP-43 en FUS.

Een gemeenschappelijk kenmerk met andere neurodegeneratieve ziekten is de ophoping van eiwitdeeltjes in neuronen en in de hersenglia (cellen die de zenuwcellen in de hersenen voeden en beschermen en betrokken zijn bij de overdracht en heropname van neurotransmitters).

Omdat motoneuronen de grootste cellen in het zenuwstelsel zijn, hebben ze de hoogste eiwitbehoefte. Hun relatieve overmaat leidt tot snellere degeneratie.

Een mutatie in het SOD1-gen bijvoorbeeld veroorzaakt de vorming van een niet-functioneel eiwit, waardoor het zich ophoopt in de cel. Zulke overtollige deeltjes in de cel beperken de normale levensprocessen en functies en maken het niet in staat om oxidatieve stress te bestrijden. Dit versnelt de vroegtijdige dood.

Een andere oorzaak van ALS is de stof glutamaat en de giftigheid daarvan voor zenuwcellen.

Glutamaat is de belangrijkste molecule die betrokken is bij de overdracht van kaliumionen tussen het bloed en het hersenweefsel. Door dit proces speelt het een belangrijke rol in de overdracht van zenuwprikkelingen tussen cellen, waardoor informatie door het zenuwstelsel wordt verspreid.

Via deze moleculen (neurotransmitters genoemd) kunnen de hersenen de hand "vertellen" om zichzelf op te pakken.

Wanneer er een storing is in het metabolisme, transport of de opslag van glutamaat, hoopt het zich op rond de cellen. Op zulke hoge niveaus heeft glutamaat een toxisch effect op neuronen.

Het toxische effect bestaat uit langdurige activering van de receptoren op de zenuwcel. De cel komt in een staat van depolarisatie waarin het calcium blijft afgeven in het inwendige. Hoge concentraties calcium in de cel zijn ook toxisch.

Naast andere defecten in de cellulaire vitale functies hopen vrije radicalen zich op en treedt celdood op.

Andere oorzaken zijn

• structurele afwijkingen in de mitochondriën (de organellen waardoor de cel ademt)
• disfunctie van neurofilamenten (de bouwstenen van zenuwen)
• storingen in de werking van ionenpompen (vooral de natrium-kaliumwisselaar)
• verstoord transport tussen zenuwen, met name door de lange uitlopers - axonen
• werking van onder andere pro-inflammatoire cytokinen

Omgevingsfactoren kunnen ook een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van neuronale sterfte, maar er zijn nog geen duidelijke risicofactoren geïdentificeerd.

De grootschalige studies die tot nu toe bekend zijn, hebben de invloed van externe gifstoffen, herhaaldelijk hoofdtrauma, overmatige fysieke stress of roken op de ontwikkeling van ALS niet bevestigd.

De ziekte uit zich voornamelijk in progressieve spierzwakte met de ontwikkeling van parese.

De parese (verlamming) kan van tweeërlei aard zijn, namelijk een slappe parese of een spastische parese.

Het onderscheid wordt gemaakt aan de hand van de vraag of de parese wordt veroorzaakt door schade in het centrale zenuwstelsel (d.w.z. in de hersenen of het ruggenmerg), of dat de schade in de periferie zit (in de zenuw die van het ruggenmerg naar de spier loopt).

Als de aandoening zich in het CZS bevindt, treedt er centrale verlamming op, spastische parese genoemd. Deze wordt gekenmerkt door spierstijfheid, spieratrofie, hoge pees-spierreflexen en positieve irritatieve pyramidale verschijnselen.

Wanneer een zenuw in de periferie is aangetast, zijn er ook spierzwakte en atrofie, maar is het ledemaat slap (als een vod). Reflexen zijn niet waarneembaar en er zijn talrijke fijne spiertrekkingen (fasciculaties) zichtbaar.

Bij ALS treedt gemengde parese (verlamming) op, omdat de centrale en perifere motoneuronen het vaakst betrokken zijn.

Pijnlijke spierspasmen (krampen genoemd) zijn ook een veel voorkomend symptoom. Ze treffen vooral de spieren van de ledematen.

Ze verschillen van normale krampen bij gezonde mensen door de plaats waar ze zich bevinden. Gezonde mensen hebben bijvoorbeeld vaak krampen in de kuiten na een inspanning.

ALS-krampen zijn gelokaliseerd op atypische plaatsen, zoals de dijen, de buik, de nek en de tong.

De spierzwakte zelf kan enkele jaren aan de krampen voorafgaan.

Sommige patiënten hebben symptomen van het zogenaamde bulbarsyndroom. Dit wordt gekenmerkt door spraakstoornissen (dysartrie), verlamming van de gehemeltebogen, die afnemen en de stem wordt nasaal (nasolalie), zwakte van de kauwspieren, atrofie van de tong en fasciculaties op de tong.

Later ontwikkelt zich zogenaamde sialorrhoea, dat is het sijpelen van speeksel als gevolg van het onvermogen om te slikken. Met deze moeilijkheden is het moeilijk om voedsel tot zich te nemen. Daarom ontwikkelen patiënten ondervoeding en ondervoeding. Naarmate het zich ontwikkelt, verslechtert de prognose van de patiënt.

Mensen met het zuivere bulbarsyndroom overleven gemiddeld 3-4 jaar.

Een klein percentage van de ALS-gevallen manifesteert zich eerst als ademhalingszwakte.

Hypoventilatie en hypercapnie (hoge_{CO2-concentratie} in het bloed) ontwikkelen zich, aanvankelijk vooral tijdens de slaap. Patiënten worden wakker met hoofdpijn en hebben overdag last van vermoeidheid en nervositeit.

In het eindstadium treedt ademhalingsfalen op, waaraan ALS-patiënten overlijden.

Cognitieve stoornissen en psychologische of emotionele problemen maken ook deel uit van het rijke klinische beeld.

Dit zijn vooral begeleidende problemen:

• frontotemporale dementie
• depressie
• emotionele instabiliteit
• vermoeidheid
• slaapstoornissen
• obstipatie
• chronische pijn

Tegenwoordig is de kijk op ALS geëvolueerd en wordt het meer een syndroom genoemd, dat zich kan uiten in verschillende symptomen.

Er zijn 8 fenotypes bekend waaronder ALS zich manifesteert:

1. Spinaal fenotype

Het begin van de ziekte uit zich voornamelijk in spierzwakte in de ledematen. In totaal lijdt tot 70% van de patiënten hieraan.

2. Bulbar fenotype

Uit zich door slik- en spraakproblemen, tongatrofie, tongfasciculaties (spiertrekkingen). De symptomen in de ledematen treden later op.

3. Progressieve spieratrofie

De laesie is geïsoleerd tot het inferieure motoneuron, d.w.z. de neuromusculaire discus.

4. Primaire laterale sclerose

Dit is een pure betrokkenheid van het bovenste motoneuron in het ruggenmerg. Het is een zeldzaam type.

5. Pseudopolyneuritische vorm

De betrokkenheid wordt alleen gezien in de spieren van de vingertoppen.

6. Hemiplegische vorm

Uit zich door centrale verlamming van de ledematen aan slechts één kant van het lichaam. Aantasting van de gezichtsmotoriek is afwezig.

7. Brachiale amyotrofische diplegie

Gemengde verlamming van de bovenste ledematen en discrete motorische stoornissen van de onderste ledematen is aanwezig.

8. Monomelische spieratrofie (flail leg syndroom)

Er is motorische stoornis in slechts één ledemaat en alleen in het onderste motoneuron.

Het wordt gekenmerkt door spierzwakte, atrofie van het been, vooral van de voet en tenen. Het komt voor bij patiënten tussen de 15 en 25 jaar. Na het optreden van de symptomen ontwikkelt het zich echter niet verder en blijft het stationair, zonder progressie naar andere spiergroepen.

De diagnose ALS is voornamelijk gebaseerd op het karakteristieke klinische verloop. Andere onderzoeken zijn slechts bijkomstig en dienen eerder om andere oorzaken van de symptomen uit te sluiten.

Daarom wordt ALS gediagnosticeerd op een specifieke manier die 'per exclusionem' wordt genoemd (door alle andere mogelijke ziekten uit te sluiten).

De diagnostische criteria zijn onderverdeeld in positieve criteria (criteria die aanwezig moeten zijn in de klinische bevindingen) en negatieve criteria (criteria die afwezig moeten zijn om de diagnose ALS te stellen).

1. Positieve diagnostische criteria: betrokkenheid van perifere motoneuronen, betrokkenheid van centrale motoneuronen en progressie van deze betrokkenheid in de tijd.
2. Negatieve diagnostische criteria: afwezigheid van symptomen van andere neurologische aandoeningen, afwezigheid van sphincter (sluitspier) stoornis, afwezigheid van betrokkenheid van de perifere zenuwen en spieren, geen significant cognitief tekort maar slechts discreet

Het belangrijkste onderzoek bij de diagnose van ALS is elektromyografie (EMG).

Het principe van dit onderzoek is het zoeken naar bepaalde pathologische elektrische veranderingen in spieren en zenuwvezels.

Deze veranderingen kunnen worden opgespoord met naaldelektroden die net onder het huidoppervlak worden ingebracht. Het is ook mogelijk om ze op te sporen met oppervlakte-elektroden die direct op het huidoppervlak worden geplakt.

Door de relevante zenuwvezels of -wortels te irriteren met elektrische impulsen, wekken we een respons op die we kunnen waarnemen op het oppervlak van de spier of zenuw. Op deze manier kunnen we de geleidbaarheid van de onderzochte zenuw leren kennen.

Irritatie kan gepaard gaan met pijn of ongemak.

De informatie van deze oppervlakte-elektroden of van de elektrode-naald wordt verwerkt in de computer.

In de vorm van karakteristieke curven wordt het beeld overgebracht naar een computermonitor. Deze grafische registratie van elektrische veranderingen in de spier wordt een elektromyogram genoemd.

Voor de diagnose ALS worden de El Escorial diagnostische criteria gebruikt, die verschillende keren zijn bijgewerkt. Momenteel beschouwen ze het klinische beloop als gelijkwaardig aan het beeld van elektromyografische afwijkingen veroorzaakt door betrokkenheid van perifere motoneuronen.

Volgens deze criteria wordt de functie van 4 gebieden geëvalueerd:

1. hersenstam (tongspieren, kauwspier).
2. borstwervelkolom (spieren bij de wervelkolom en buikspieren)
3. cervicale regio
4. lumbosacraal gebied

We kunnen spreken van definitieve ALS als er klinische en pathologische bevindingen op EMG aanwezig zijn in ten minste drie van deze gebieden.

Waarschijnlijke ALS is een diagnose met klinische en EMG-pathologische bevindingen in twee van deze gebieden en ten minste enige aanwijzingen voor betrokkenheid van lagere motoneuronen.

In de romp en het thoracale ruggenmerggebied is het echter voldoende als er slechts in één spier afwijkende bevindingen zijn.

De EMG-methode kan zowel motor axonale neuropathie als fasciculaties (spiertrekkingen) veroorzaakt door verlies van spierinnervatie detecteren. Deze bevinding kan positief zijn zelfs enkele jaren voor het begin van het karakteristieke klinische beeld van ALS, d.w.z. verlamming.

Fasciculaties alleen wijzen echter niet op de aanwezigheid van ALS.

Ze kunnen ook af en toe voorkomen bij volledig gezonde personen of bij andere neurologische aandoeningen. Ze komen typisch voor bij chronische radiculopathieën, die bijvoorbeeld ontstaan bij discushernia.

In dit geval wordt beeldvorming alleen gebruikt om andere pathologie die de symptomen veroorzaakt uit te sluiten.

Bepaalde veranderingen worden gezien op MRI, maar ze zijn niet specifiek voor ALS en hebben daarom geen invloed op de diagnose.

Wat betreft het uitvoeren van een lumbaalpunctie en het daaropvolgende onderzoek van de liquor, heeft EMG-instrumentatie tegenwoordig ook aan belang ingeboet.

Er wordt nog steeds onderzoek gedaan naar mogelijke biomarkers die aanwezig zijn in de liquor van ALS-patiënten enkele jaren voor de klinische presentatie. Het onderzoek naar verhoogde aanwezigheid van neurofilamenten in de liquor lijkt veelbelovend.

Differentiële diagnose

ALS is een diagnose die wordt bevestigd door het uitsluiten van andere ziekten. De meest voorkomende ziekten zijn:

• Myelopathie van het cervicale ruggenmerg bij discushernia

Pijn in de halswervelkolom, verminderd gevoel, radiculaire uitstralende pijn naar de bovenste extremiteit zijn aanwezig. MRI- of CT-scan van het cervicale ruggenmerg zal de diagnose bevestigen.

• Multifocale motorische neuropathie

Verergert heel langzaam en tast, in tegenstelling tot ALS, alleen het perifere motoneuron aan.

• Ziekte van Kennedy (spinobulbar spieratrofie)

Een erfelijke genetische aandoening die gekoppeld is aan het X-chromosoom. Dit betekent dat de ziekte door vrouwen wordt overgedragen en alleen mannen eraan lijden. Er is sprake van progressieve spierzwakte en spieratrofie met fasciculaties op de ledematen en de tong. Er is echter geen betrokkenheid van het centrale motoneuron. Gynaecomastie is ook een zichtbaar kenmerk.

• Spierziekte

Langzaam progressieve ziekten zoals polymyositis of myositis, te onderscheiden door EMG of spierbiopsie.

• Secundaire vormen van ALS in het zogenaamde paraneoplastisch syndroom

Sommige oncologische ziekten kunnen verschillende neurologische symptomen en ziekten als begeleidende symptomen veroorzaken. Een dergelijk syndroom wordt paraneoplastisch genoemd. Dit zijn zeldzame ziekten. Vaker treedt klassieke ALS op op het moment dat de patiënt aan een oncologische ziekte lijdt.

ALS wordt gekenmerkt door een sluipend en gelokaliseerd begin.

Aanvankelijk ervaren patiënten niet-specifieke problemen met de fijne motoriek, zoals onhandigheid bij het dichtknopen, naaien, ontgrendelen van deuren, schrijven enz.

In de onderste ledematen kan het eerste symptoom een 'dropped foot' of 'tap-dancing' (voetparese) zijn. ALS wordt zelden beschouwd als een oorzaak van dergelijke symptomen. Er wordt gedacht aan meer gebruikelijke neurologische aandoeningen die perifere parese veroorzaken, zoals radiculopathieën of isthmus syndromen.

Na verloop van tijd ontwikkelen zich spierzwakte en spieratrofie, die gepaard gaan met fasciculaties. Het hele verloop gaat gepaard met toenemende vermoeidheid en verminderde lichamelijke activiteit.

Patiënten verliezen geleidelijk het vermogen om voor zichzelf te zorgen en hebben hulp nodig bij dagelijkse activiteiten, voeding, lopen en later met een rolstoel.

In de terminale fase is progressieve respiratoire insufficiëntie het meest riskant. Zo'n patiënt is zeer vatbaar voor respiratoire infecties, waaraan hij/zij snel overlijdt.

De overlevingstijd vanaf de diagnose is ongeveer 2½ jaar in ongeveer de helft van de gevallen.
Ongeveer 20% van de patiënten overleeft 5 tot 10 jaar.

Negatieve prognostische factoren met een aanzienlijke verkorting van het leven zijn onder andere

• oudere leeftijd bij diagnose van ALS
• vroege betrokkenheid van de ademhalingsspieren
• begin in de bulbaire regio